Трулисити 1,5 мг/0,5 мл раствор для подкожного введения 0,5 мл шприц 4 шт.

Действующее вещество

Дулаглутид* (Dulaglutide*)

Фармакологическая группа

Гипогликемическое средство —  аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) [Гипогликемические синтетические и другие средства]

Состав

Раствор для подкожного введения 0,5 мл
активное вещество: 
дулаглутид 0,75/1,5 мг
вспомогательные вещества:
лимонная кислота безводная — 0,07/0,07 мг; маннитол — 23,2/23,2 мг; полисорбат 80 (растительный) — 0,1/0,1 мг; натрия цитрата дигидрат — 1,37/1,37 мг; вода для инъекций — q.s. до 0,5/0,5 мл 

Описание лекарственной формы

Прозрачный бесцветный раствор.

Фармакологическое действие

Гипогликемическое.

Фармакодинамика

Механизм действия. Дулаглутид является агонистом рецепторов ГПП-1 длительного действия. Его молекула состоит из двух идентичных цепей, связанных дисульфидными связями, каждая из которых содержит аналог модифицированного человеческого ГПП-1, ковалентно связанный с фрагментом тяжелой цепи (Fc) модифицированного человеческого IgG4 с помощью небольшой полипептидной цепи. Часть дулаглутида, которая является аналогом ГПП-1, приблизительно на 90% гомологична нативному человеческому ГПП-1. T1/2 нативного человеческого ГПП-1 вследствие расщепления ДПП-4 и почечного клиренса составляет 1,5–2 мин. В отличие от нативного ГПП-1, дулаглутид резистентен к расщеплению ДПП-4 и имеет большой размер, что замедляет абсорбцию и снижает почечный клиренс. Такие особенности строения обеспечивают растворимую форму и T1/2 продолжительностью 4,7 дня, благодаря чему препарат подходит для п/к введения 1 раз в неделю. Кроме того, молекула дулаглутида была создана с целью предотвращения иммунного ответа, опосредованного Fc?-рецептором, и снижения иммуногенного потенциала.
Гипогликемический эффект дулаглутида обусловлен несколькими механизмами действия ГПП-1. При повышенной концентрации глюкозы дулаглутид увеличивает содержание внутриклеточного цАМФ в бета-клетках поджелудочной железы, что приводит к увеличению секреции инсулина. Дулаглутид подавляет избыточную секрецию глюкагона у пациентов с сахарным диабетом типа 2, что приводит к снижению выброса глюкозы печенью. Кроме того, дулаглутид замедляет скорость опорожнения желудка.

Фармакодинамика

У пациентов с сахарным диабетом типа 2, начиная уже с первого введения, дулаглутид улучшает контроль гликемии за счет устойчивого снижения концентрации глюкозы крови натощак, перед едой и после приема пищи, которое поддерживается в течение недели до введения следующей дозы.

Фармакодинамическое исследование дулаглутида показало, что у пациентов с сахарным диабетом типа 2 наблюдалось восстановление I фазы секреции инсулина до значений, превышающих таковые у здоровых добровольцев, получавших плацебо, и улучшение II фазы секреции инсулина в ответ на в/в болюсное введение раствора декстрозы (глюкозы). В том же исследовании было также показано, что при однократном введении дулаглутида в дозе 1,5 мг увеличивалась максимальная секреция инсулина бета-клетками поджелудочной железы и улучшалась функция бета-клеток у пациентов с сахарным диабетом типа 2 по сравнению с плацебо.

Фармакокинетический профиль и соответствующий фармакодинамический профиль дулаглутида позволяет вводить препарат 1 раз в неделю.

Клиническая эффективность и безопасность

Контроль гликемии. Эффективность и безопасность дулаглутида изучалась в ходе клинических исследований, где дулаглутид применялся в монотерапии, в комбинированной терапии с метформином, комбинированной терапии с метформином и производным сульфонилмочевины, комбинированной терапии с производным сульфонилмочевины, комбинированной терапии с ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы типа 2 (SGLT2i) на фоне приема или без приема метформина, комбинированной терапии с метформином и пиоглитазоном, комбинированной терапии с титрованным базальным инсулином на фоне или без метформина, комбинированной терапии с прандиальным инсулином на фоне или без метформина. Во всех исследованиях дулаглутид обеспечивал клинически значимое улучшение контроля гликемии, который оценивали по гликированному гемоглобину (HbA1c).

Концентрация глюкозы крови натощак. Применение дулаглутида приводило к значимому снижению концентрации глюкозы крови натощак по сравнению с исходным значением. Основной эффект в отношении концентрации глюкозы крови натощак наблюдался через 2 недели. Улучшение концентрации глюкозы крови натощак сохранялось на протяжении самого длительного периода исследования — 104 недели.

Концентрация глюкозы крови после еды (постпрандиальная гликемия). Применение дулаглутида приводило к значимому снижению средней постпрандиальной гликемии по сравнению с исходной (изменение гликемии от исходного значения до первичной временной точки составило от -1,95 до -4,23 ммоль/л).

Функция бета-клеток поджелудочной железы. Результаты клинических исследований показали улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы при применении дулаглутида, определенное с помощью гомеостатической модели оценки (индекс HOMA2-%B). Эффект в отношении функции бета-клеток сохранялся в течение самого длительного периода исследования — 104 недели.

Масса тела. При применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю отмечалось устойчивое снижение массы тела на протяжении исследований (изменение от исходного значения составляло от -0,35 до -2,90 кг в финальной временной точке). Изменение массы тела при применении дулаглутида в дозе 0,75 мг 1 раз в неделю варьировало от 0,86 до -2,63 кг. Снижение массы тела наблюдалось у пациентов, которые получали дулаглутид, независимо от появления тошноты, хотя численно снижение было больше в группе пациентов, у которых наблюдалась тошнота.

Результаты, основанные на опросе пациентов

Дулаглутид значительно улучшал общий показатель удовлетворенности терапией.

Артериальное давление (АД). Влияние дулаглутида на АД оценивали в ходе исследования с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2 с помощью амбулаторного контроля АД. Терапия дулаглутидом сопровождалась снижением систолического АД (разница — -2,8 мм рт.ст. по сравнению с плацебо) через 16 недель. Разницы в диастолическом АД не наблюдалось. Сходные результаты для систолического и диастолического АД были показаны в конечной точке исследования — 26 недель.

Оценка влияния на сердечно-сосудистую систему. Результаты мета-анализа исследований II и III фазы показали, что при применении дулаглутида риск нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы не увеличивался по сравнению с терапией препаратами сравнения. В долгосрочном исследовании сердечно-сосудистых исходов препарат Трулисити® значительно снижал риск развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших дулаглутид, как имеющих сердечно-сосудистые заболевания, так и у пациентов с наличием факторов риска, но без диагностированного сердечно-сосудистого заболевания, частота развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений (смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода) была ниже, чем у пациентов в группе плацебо. Относительный риск развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений был стабильно ниже 1,00 для всех трех серьезных сердечно-сосудистых осложнений.

При применении препарата Трулисити® в дополнение к стандартной терапии по сравнению с плацебо наблюдалось значительное и стабильное снижение HbAlc через 60 месяцев по сравнению с исходным показателем. Препарат Трулисити® продемонстрировал стабильную эффективность в основных популяционных подгруппах и подгруппах по заболеванию, включая предшествующую стадию сердечно-сосудистого заболевания, исходный показатель HbAlc, половую принадлежность, длительность диабета, возраст и скорость клубочковой фильтрации (СКФ).

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. В 52-недельном исследовании дулаглутид в дозе 1,5 и 0,75 мг сравнивали с инсулином гларгин в качестве дополнения к прандиальному инсулину лизпро с целью оценки эффекта на контроль гликемии и безопасности пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести или тяжелой степени (15 мл/мин/1,73 м2 ?СКФ< 60 мл/мин/1,73 м2).

Через 26 недель терапии дулаглутид в дозе 1,5 и 0,75 мг не уступал инсулину гларгин по снижению показателя HbAlc, при этом эффект сохранялся на протяжении 52 недель. Доля пациентов, достигших целевого показателя HbAlc <8,0% на 26-й и 52-й неделях терапии, была сходна при применении дулаглутида в обеих дозах и инсулина гларгин. Профиль безопасности дулаглутида у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени был аналогичен таковому, отмеченному в других исследованиях дулаглутида.

Фармакокинетика

Всасывание. После подкожного (п/к) введения пациентам с сахарным диабетом типа 2 максимальная концентрация (Cmax) дулаглутида в плазме наблюдается через 48 ч. После многократного п/к введения дулаглутида в дозе 1,5 мг пациентам с сахарным диабетом типа 2 средняя Cmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляли приблизительно 114 нг/мл и 14000 нг·ч/мл соответственно. Равновесная концентирация (Css) в плазме наблюдалась после 2–4 недель введения дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю. Концентрации после п/к введения однократной дозы дулаглутида (1,5 мг) в область живота, бедра или плеча были сопоставимы. Средняя абсолютная биодоступность дулаглутида после однократного п/к введения в дозе 1,5 или 0,75 мг составляла 47 и 65%, соответственно.

Распределение. После п/к введения дулаглутида в дозах 0,75 или 1,5 мг пациентам с сахарным диабетом типа 2 в равновесном состоянии средний Vss составлял приблизительно 19,2 и 17,4 л, соответственно.

Метаболизм. Считается, что дулаглутид расщепляется на составляющие аминокислоты через основные пути катаболизма белков.

Выведение. Средний клиренс дулаглутида у человека в равновесном состоянии после введения в дозах 0,75 или 1,5 мг составлял 0,111 и 0,107 л/ч, соответственно, с периодом полувыведения (T1/2) 4,5 и 4,7 дня, соответственно.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Возраст пациента не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетические и фармакодинамические свойства дулаглутида.

Пол и расовая принадлежность. Пол и расовая принадлежность не оказывали клинически значимое влияние на фармакокинетику дулаглутида.

Масса тела или индекс массы тела (ИМТ). Фармакокинетический анализ показал статистически значимую обратную связь между массой тела или индексом массы тела (ИМТ) и экспозицией дулаглутидом, однако клинически значимого влияния массы тела или ИМТ на контроль гликемии отмечено не было.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетику дулаглутида оценивали в ходе клинико-фармакологического исследования, в целом она была сходной у здоровых участников и пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин), включая терминальную стадию почечной недостаточности (при проведении гемодиализа). Дополнительно, в 52-недельном клиническом исследовании при участии пациентов с сахарным диабетом типа 2 и почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (15 мл/мин/1,73 м2 ?СКФ< 60 мл/мин/1,73 м2) профиль фармакокинетики дулаглутида в дозе 0,75 и 1,5 мг 1 раз в неделю был аналогичен таковому, отмеченному в других исследованиях дулаглутида. Данное исследование не включало пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетику дулаглутида оценивали в ходе клинико-фармакологического исследования, в котором у пациентов с нарушением функции печени наблюдалось статистически значимое снижение средних значений Cmax и AUC на 30 и 33%, соответственно по сравнению со здоровыми пациентами. При ухудшении функции увеличивалось время достижения Cmax (Tmax) дулаглутида. Экспозиция дулаглутида не зависела от степени печеночной недостаточности. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Дети и подростки до 18 лет. Исследования фармакокинетики дулаглутида у детей и подростков до 18 лет не проводились.

Показания

Препарат Трулисити® показан у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 с недостаточным гликемическим контролем на фоне диеты и физических упражнений:

в виде монотерапии у пациентов, которым не показано применение метформина по причине непереносимости или наличия противопоказаний;

в виде комбинированной терапии в сочетании с другими лекарственными препаратами для терапии сахарного диабета.

Препарат Трулисити® показан для снижения риска развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений (смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода):
- у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 и множественными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний без диагностированного сердечно-сосудистого заболевания;
- у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 и диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием в качестве дополнения к стандартной терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

Противопоказания

гиперчувствительность к активному или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
сахарный диабет типа 1;
диабетический кетоацидоз;
терминальная стадия почечной недостаточности (СКФ<15 мл/мин/1,73 м2);
хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III или IV функционального класса (в соответствии с классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, NYHA);
тяжелые заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в т.ч. тяжелый парез желудка;
острый панкреатит;
у пациентов с личным или семейным анамнезом медуллярного рака щитовидной железы;
у пациентов с синдромом множественной эндокринной неоплазии типа 2;
беременность;
период грудного вскармливания;
возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения дулаглутида в данной возрастной группе).

С осторожностью: пациенты, принимающие пероральные препараты, которые требуют быстрого всасывания в ЖКТ; пациенты с ХСН I и II функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA).

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность. Данные о применении дулаглутида у беременных женщин отсутствуют или их объем ограничен. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности, поэтому применение дулаглутида противопоказано во время беременности.

Грудное вскармливание. Сведения о проникновении дулаглутида в грудное молоко отсутствуют. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Применение дулаглутида в период грудного вскармливания противопоказано.

Побочные действия

Обзор профиля безопасности

Безопасность дулаглутида изучалась в ходе начальных клинических исследований II и III фазы, где пациенты получали дулаглутид в монотерапии или в комбинации с другими гипогликемическими препаратами.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР) в клинических исследованиях были реакции со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею. В целом данные реакции были легкими или средней тяжести и временными по характеру. Результаты долгосрочного исследования сердечно-сосудистых исходов были аналогичными. НР, выявленные в ходе оценки результатов клинических исследований II и III фазы, долгосрочного исследования сердечно-сосудистых исходов и пострегистрационного опыта применения, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто — >=1/10; часто — >=1/100 — <1/10; нечасто — >=1/1000 — <1/100; редко — 1/10000 — <1/1000; очень редко — <1/10000; частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность, редко — анафилактическая реакция1.

Нарушения обмена веществ и питания: очень часто — гипогликемия2 при применении в сочетании с инсулином, глимепиридом, метформином3 или метформином и глимепиридом; часто — гипогликемия2 при применении в качестве монотерапии или в сочетании с метформином и пиоглитазоном; нечасто — обезвоживание.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, диарея, рвота3, боль в животе3; часто — снижение аппетита, диспепсия, запор, метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, отрыжка; редко — острый панкреатит; с неизвестной частотой — немеханическая кишечная непроходимость.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — холелитиаз, холецистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — ангионевротический отек1.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — слабость; нечасто — реакции в месте введения.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — синусовая тахикардия, атриовентрикулярная блокада первой степени.

1 Пострегистрационный опыт применения.
2 Документированная симптоматическая гипогликемия с концентрацией глюкозы крови <=3,9 ммоль/л.
3 Только для дулаглутида в дозе 1,5 мг. Частота НР для дулаглутида в дозе 0,75 мг соответствует более низкой категории.

Описание отдельных НР

Гипогликемия. При применении дулаглутида в дозах 0,75 или 1,5 мг 1 раз в неделю в виде монотерапии или в сочетании с метформином или метформином и пиоглитазоном частота документированной симптоматической гипогликемии составляла от 5,9 до 10,9% или от 0,14 до 0,62 явлений/пациентов/год, случаев тяжелой гипогликемии не отмечалось.

При применении дулаглутида в дозах 0,75 или 1,5 мг 1 раз в неделю в сочетании с производными сульфонилмочевины и метформином частота документированной симптоматической гипогликемии составляла 39,0 и 40,3%, соответственно, или 1,67 и 1,67 явлений/пациентов/год, соответственно. Частота явлений тяжелой гипогликемии составляла 0,00 и 0,7% или 0,00 и 0,01 явлений/пациентов/год для каждой дозы, соответственно. Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 мг с производным сульфонилмочевины составляла 11,3 % и 0,90 эпизодов/пациентов/год. Случаев тяжелой гипогликемии зафиксировано не было.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 мг с инсулином гларгин составляла 35,3% и 3,38 эпизодов/пациент/год. Частота тяжелой гипогликемии составила 0,7% и 0,01 эпизодов/пациентов/год.

При применении дулаглутида в дозах 0,75 и 1,5 мг 1 раз в неделю в сочетании с прандиальным инсулином частота гипогликемии составляла 85,3 и 80,0%, или 35,66 и 31,06 явлений/пациентов/год, соответственно. Частота случаев тяжелой гипогликемии составляла 2,4 и 3,4%, или 0,05 и 0,06 явлений/пациентов/год, соответственно.

НР со стороны ЖКТ. Совокупная отчетность о явлениях со стороны ЖКТ в течение периода до 104 недель при применении дулаглутида в дозах 0,75 или 1,5 мг 1 раз в неделю, соответственно, включала тошноту (12,9 и 21,2%), диарею (10,7 и 13,7%) и рвоту (6,9 и 11,5%). Обычно они были легкими или средней степени тяжести, их максимальная частота отмечалась в течение первых 2 недель терапии и быстро снижалась в течение следующих 4 недель, после чего частота оставалась относительно постоянной.

В клинико-фармакологических исследованиях, которые проводились с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2 и продолжались до 6 недель, большинство явлений со стороны ЖКТ отмечались в течение первых 2–3 дней после приема первой дозы, их частота снижалась при применении следующих доз.

Острый панкреатит. Частота острого панкреатита в клинических исследованиях II и III фазы составила 0,07% при применении дулаглутида по сравнению с 0,14% при применении плацебо и 0,19% при применении препаратов сравнения, при дополнительной базовой гипогликемической терапии или без нее.

Ферменты поджелудочной железы. При применении дулаглутида среднее увеличение активности ферментов поджелудочной железы (липазы и/или панкреатической амилазы) составляет 11–21% по сравнению с исходными показателями. В отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором для развития острого панкреатита.

Увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС). При применении дулаглутида в дозах 0,75 и 1,5 мг 1 раз в неделю наблюдалось небольшое среднее увеличение ЧСС на 2–4 уд./мин при этом частота синусовой тахикардии с увеличением ЧСС по сравнению с исходным показателем на ?15 уд./мин, составила 1,3 и 1,4%, соответственно.

AV-блокада I степени/увеличение интервала PR. При применении дулаглутида в дозах 0,75 и 1,5 мг 1 раз в неделю наблюдалось небольшое среднее увеличение интервала PR на 2–3 мс, по сравнению с исходным показателем, при этом частота AV-блокады I степени составила 1,5 и 2,4%, соответственно.

Иммуногенность. В ходе клинических исследований применение дулаглутида сопровождалось выявлением появившихся в ходе терапии антител к дулаглутиду с частотой 1,6%, что указывает на то, что структурные изменения в ГПП-1 и модифицированные участки IgG4 в молекуле дулаглутида наряду с высокой гомологичностью нативному ГПП-1 и нативному IgG4 минимизируют риск развития иммунного ответа при терапии дулаглутидом. Пациенты, у которых вырабатывались антитела к дулаглутиду, обычно имели низкий титр антител; тем не менее, несмотря на небольшое число пациентов, у которых формировались антитела к дулаглутиду, оценка результатов клинических исследований III фазы не выявила явного влияния антител к дулаглутиду на изменение показателя HbAlc. Ни у одного пациента с системной гиперчувствительностью не вырабатывались антитела к дулаглутиду.

Гиперчувствительность. В клинических исследованиях II и III фазы явления системной гиперчувствительности (например, крапивница, отек) наблюдались у 0,5% пациентов, которые получали дулаглутид. В пострегистрационном опыте применения дулаглутида случаи анафилактической реакции отмечались редко.

Реакции в месте введения. Реакции в месте введения наблюдались у 1,9% пациентов, получавших дулаглутид. Потенциально иммуноопосредованные нежелательные явления в месте инъекции (например, сыпь, эритема) отмечались у 0,7% пациентов и обычно были легкими.

Досрочное прекращение участия в клинических исследованиях по причине нежелательных явлений. В ходе исследований продолжительностью 26 нед частота досрочного прекращения участия по причине нежелательных явлений составляла 2,6% (0,75 мг 1 раз в неделю) и 6,1% (1,5 мг 1 раз в неделю) при применении дулаглутида по сравнению с 3,7% при применении плацебо. На всем протяжении исследования (до 104 недель) частота досрочного прекращения участия по причине нежелательных явлений при применении дулаглутида составляла 5,1% (0,75 мг 1 раз в неделю) и 8,4% (1,5 мг 1 раз в неделю). Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые вели к досрочному прекращению участия в группах применения дулаглутида в дозах 0,75 и 1,5 мг 1 раз в неделю, были тошнота (1,0 и 1,9%), диарея (0,5 и 0,6%) и рвота (0,4 и 0,6%), в основном такие реакции отмечались в течение первых 4–6 недель терапии.

Взаимодействие

Дулаглутид вызывает задержку опорожнения желудка, следовательно, обладает способностью воздействовать на всасывание пероральных препаратов при одновременном применении. Дулаглутид следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих пероральные препараты, которые требуют быстрого всасывания в ЖКТ. Задержка опорожнения желудка может незначительно увеличить экспозицию препаратов с замедленным высвобождением за счет увеличения времени высвобождения препарата.

Парацетамол. После введения первой дозы дулаглутида в дозах 1 и 3 мг Cmax парацетамола снижалась на 36 и 50%, соответственно, а медиана Tmax достигалась позднее (через 3 и 4 ч, соответственно). После одновременного применения с дулаглутидом в дозе до 3 мг в равновесном состоянии не наблюдалось статистически значимой разницы значений AUC0–12, Cmax или Tmax парацетамола. При применении с дулаглутидом коррекция дозы парацетамола не требуется.

Аторвастатин. Одновременное применение дулаглутида с аторвастатином вызывало снижение Cmax и AUC0–0-8-аторвастатина и его основного метаболита о-гидроксиаторвастатина до 70 и 21%, соответственно. Средний T1/2 аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина после введения дулаглутида увеличивался на 17 и 41%, соответственно. Такие изменения не считаются клинически значимыми. При совместном применении с дулаглутидом коррекция дозы аторвастатина не требуется.

Дигоксин. После одновременного применения дигоксина в равновесном состоянии с двумя последовательными дозами дулаглутида общая экспозиция (AUCt) и Tmax дигоксина не изменялись; Cmax снижалась на 22% максимально. Считается, что такое изменение не имеет клинических последствий. При применении с дулаглутидом коррекция дозы дигоксина не требуется.

Гипотензивные препараты. Одновременное применение многократных доз дулаглутида с лизиноприлом в равновесном состоянии не вызывало клинически значимые изменения AUC или Cmax лизиноприла. Статистически значимая задержка Tmax лизиноприла приблизительно на 1 ч наблюдалась в 3-й и 24-й дни исследования. При одновременном применении однократной дозы дулаглутида с метопрололом AUC или Cmax метопролола увеличивались на 19 и 32%, соответственно. Несмотря на то, что Tmax метопролола достигалось на 1 ч позже, такое изменение не было статистически значимым. Данные изменения не считались значимыми с клинической точки зрения; таким образом, коррекция дозы лизиноприла или метопролола при применении с дулаглутидом не требуется.

Варфарин. После одновременного применения с дулаглутидом концентрация S- и R-варфарина, а также Cmax R-варфарина не изменялись, а Cmax S-варфарина снижалась на 22%. AUC для МНО увеличивалась на 2%, что, вероятно, не имеет клинического значения, влияние на максимальное значение МНО (МНОmах) не наблюдалось. Время ответа по МНО (TМНОmах) удлинялось на 6 ч, что согласуется с задержкой Tmax приблизительно на 4 и 6 ч для S- и R-варфарина, соответственно.

Такие изменения не считаются клинически значимыми. Коррекция дозы варфарина при применении с дулаглутидом не требуется.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение дулаглутида с пероральными контрацептивами (норгестимат 0,18 мг/этинилэстрадиол 0,025 мг) не оказывало влияние на общую экспозицию норэлгестромина и этинилэстрадиола. Для норэлгестромина и этинилэстрадиола наблюдалось статистически значимое снижение Cmax на 26 и 13% и задержка Tmax на 2,0 и 0,3 ч, соответственно. Такие наблюдения не считаются клинически значимыми. Коррекция дозы пероральных контрацептивов при применении с дулаглутидом не требуется.

Метформин. После одновременного применения многократных доз дулаглутида и метформина с обычным высвобождением в равновесном состоянии AUC? увеличивалась до 15%, а Cmax снижалась до 12%, Tmax не изменялось. Такие изменения соответствуют задержке опорожнения желудка, которую вызывает дулаглутид, и находятся в пределах вариабельности фармакокинетики метформина и поэтому не считаются клинически значимыми. Коррекция дозы метформина обычного высвобождения при одновременном применении с дулаглутидом не требуется.

Ситаглиптин. При одновременном применении с однократной дозой дулаглутида концентрация ситаглиптина не изменялась. После одновременного применения с двумя последовательными дозами дулаглутида AUC0–? и Cmax ситаглиптина снижались приблизительно на 7,4 и 23,1%, соответственно. Tmax ситаглиптина увеличивалось приблизительно на 0,5 ч после одновременного применения с дулаглутидом по сравнению с монотерапией ситаглиптином.

Ситаглиптин может вызывать ингибирование активности ДПП-4 до 80% в течение 24 ч. При одновременном применении дулаглутида и ситаглиптина экспозиция и Cmax дулаглутида увеличивались приблизительно на 38 и 27%, соответственно, а медианное Tmax увеличивалось примерно до 24 ч. Таким образом, дулаглутид обладает высокой степенью защиты от инактивации ДПП-4. Увеличенная экспозиция может усиливать действие дулаглутида на концентрацию глюкозы в крови.

Способ применения и дозы

П/к, в область живота, бедра или плеча.
Препарат нельзя вводить внутривенно (в/в) или внутримышечно (в/м).
Препарат можно вводить в любое время суток вне зависимости от приема пищи.

Монотерапия. Рекомендуемая доза составляет 0,75 мг 1 раз в неделю.
Комбинированная терапия. Рекомендуемая доза составляет 1,5 мг 1 раз в неделю.

При добавлении дулаглутида к текущей терапии метформином и/или пиоглитазоном прием метформина и/или пиоглитазона можно продолжать в той же дозе. При добавлении дулаглутида к текущей терапии метформином и/или SGLT2i прием метформина и SGLT2i можно продолжать в той же дозе. При добавлении дулаглутида к текущей терапии производным сульфонилмочевины или инсулином может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина для уменьшения риска развития гипогликемии.

Дополнительного самоконтроля гликемии при терапии дулаглутидом не требуется. В случае комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином, особенно в случаях начала терапии препаратом Трулисити®, требуется проведение самоконтроля, т.к. может потребоваться коррекция дозы инсулина или производного сульфонилмочевины. Рекомендуется пошаговое снижение дозы инсулина.

Пропуск дозы

Если доза препарата Трулисити® была пропущена, ее следует ввести как можно скорее, если до введения следующей запланированной дозы осталось не менее 3 дней (72 ч). Если до введения следующей запланированной дозы остается менее 3 дней (72 ч), необходимо пропустить введение препарата и ввести следующую дозу в соответствии с графиком. В каждом случае пациенты могут возобновить обычный режим введения препарата 1 раз в неделю.

День введения препарата при необходимости можно изменить при условии, что последняя доза была введена не менее 3 дней (72 часов) назад.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (15 мл/мин/1,73 м2 ?СКФ< 90 мл/мин/1,73 м2) коррекции дозы не требуется. Имеется очень ограниченный опыт применения дулаглутида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (<15 мл/мин/1,73 м2), поэтому применение дулаглутида у данной популяции противопоказано.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Дети и подростки до 18 лет. Безопасность и эффективность применения дулаглутида у детей и подростков до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Руководство по использованию Трулисити® Дулаглутид, раствор для п/к введения 0,75 мг/0,5 мл или 1,5 мг/0,5 мл в шприц-ручке для однократного применения 1 раз в неделю

Шприц-ручка с раствором для подкожного введения 0,75 мг/0,5 мл
Шприц-ручка с раствором для подкожного введения 1,5 мг/0,5 мл

Информация о шприц-ручке для однократного применения препарата Трулисити®

Следует внимательно и полностью прочитать данное руководство по использованию и инструкцию по медицинскому применению препарата перед использованием шприц-ручки для однократного применения препарата Трулисити®. Необходимо поговорить с лечащим врачом о том, как правильно вводить препарат Трулисити®.

Шприц-ручка для однократного применения препарата Трулисити® представляет собой одноразовое предзаполненное устройство для введения препарата, готовое к использованию. Каждая шприц-ручка содержит одну еженедельную дозу препарата Трулисити® (0,75 мг/0,5 мл или 1,5 мг/0,5 мл). Предназначена для введения только одной дозы.

Препарат Трулисити® вводят 1 раз в неделю. Пациенту рекомендуется сделать пометку в календаре, чтобы не забыть о введении следующей дозы.

Когда пациент нажимает на зеленую кнопку введения препарата, шприц-ручка автоматически вводит иглу в кожу, проводит инъекцию препарата и извлекает иглу после завершения инъекции.

Перед тем как приступить к использованию препарата, необходимо:
1. Достать препарат из холодильника. Не снимать колпачок, закрывающий основание, до тех пор, пока пациент не будет готов к инъекции.
Для более комфортного выполнения инъекции перед введением можно оставить шприц-ручку на 30 минут при комнатной температуре. Не подогревать шприц-ручку в микроволновой печи или под струей горячей воды.
2. Проверить маркировку, чтобы убедиться, что взят правильный препарат и его срок годности не истек.
3. Осмотреть шприц-ручку. Не использовать ее, если замечено, что шприц-ручка повреждена или препарат мутный, изменил цвет или содержит частицы.
4. Подготовиться, вымыв руки.

Выбор места введения
1. Лечащий врач может помочь выбрать место для введения, которое наилучшим образом подходит пациенту.
2. Пациент может вводить себе препарат в область живота или бедра.
3. Другой человек может сделать пациенту инъекцию в область плеча.
4. Менять (чередовать) места введения препарата каждую неделю. Можно использовать один и тот же участок, но обязательно выбирать разные точки для инъекции.

Для проведения инъекции необходимо
1. Снять колпачок. Убедиться, что шприц-ручка заблокирована. Снять и выбросить серый колпачок, закрывающий основание. Не надевать колпачок обратно, это может повредить иглу. Не прикасаться к игле.
2. Расположить и разблокировать. Плотно прижать прозрачное основание к поверхности кожи в месте инъекции. Разблокировать, повернув фиксирующее кольцо.
3. Нажать и удерживать. Нажать и удерживать зеленую кнопку введения препарата, пока не прозвучит громкий щелчок.
Продолжать плотно прижимать прозрачное основание к коже, пока не прозвучит второй щелчок. Это произойдет, когда игла начнет втягиваться обратно, приблизительно через 5–10 с. Убрать шприц-ручку с кожи. Пациент узнает о том, что инъекция завершена, когда станет видна серая часть механизма.

Хранение и обращение

В шприц-ручке имеются стеклянные детали. Следует обращаться с устройством аккуратно. Если пациент уронит его на твердую поверхность, не пользоваться им. Использовать для инъекции новую шприц-ручку.
Хранить шприц-ручку в холодильнике.
Если после приобретения в аптеке хранение в холодильнике невозможно, пациент может хранить шприц-ручку при температуре не выше 30 °C не более 14 дней.
Не замораживать шприц-ручку. Если шприц-ручка была заморожена, не использовать ее.
Хранить шприц-ручку в оригинальной картонной упаковке для защиты от света, в местах, недоступных для детей.
Полная информация о надлежащих условиях хранения содержится в инструкции по медицинскому применению препарата.

Утилизация шприц-ручки

Утилизировать шприц-ручку в контейнере для острых предметов или как рекомендовано лечащим врачом.
Не подвергать повторной переработке заполненный контейнер для острых предметов.
Спросить лечащего врача о возможных способах утилизации препаратов, которые больше не используются.

Часто задаваемые вопросы

Что делать, если пациент заметит пузырек воздуха в шприц-ручке? Наличие пузырьков воздуха является нормой. Они не причинят вреда и не повлияют на дозу.

Что делать, если пациент разблокирует ручку и нажмет на зеленую кнопку введения препарата, не сняв колпачок с основания? Не следует снимать колпачок с основания и использовать шприц-ручку. Выбросить шприц-ручку как указано в Руководстве по использованию. Ввести препарат с помощью другой шприц-ручки.

Что делать, если на кончике иглы видна капля жидкости, когда пациент снимает колпачок с основания? Капля жидкости на кончике иглы не является чем-то необычным и не повлияет на вводимую дозу.
Нужно ли удерживать кнопку введения препарата до завершения инъекции? Это не обязательно, но может помочь плотно и неподвижно прижимать шприц-ручку к поверхности кожи.

Пациент услышал(-а) более двух щелчков во время инъекции: два громких щелчка и один тихий. Был ли препарат введен полностью? Некоторые пациенты могут услышать тихий щелчок непосредственно перед вторым громким щелчком. Это нормально для шприц-ручки. Необходимо продолжать прижимать шприц-ручку к поверхности кожи, пока не будет услышан второй громкий щелчок.

Что делать, если после инъекции на коже осталась капля жидкости или крови? Это не является чем-то необычным и не повлияет на вводимую дозу.

Пациент не уверен(-а), что шприц-ручка работает правильно. Необходимо проверить, ввел ли пациент полную дозу. Доза введена правильно, если видна серая часть механизма. (См. шаг 3.)

Необходимо связаться с представительством АО «Эли Лилли Восток С.А.» по телефону +7 (495) 258-50-01 для получения дальнейших указаний. До тех пор следует хранить шприц-ручку так, чтобы избежать случайного укола иглой.

Другая информация

Если у пациента имеются нарушения зрения, не использовать шприц-ручку для однократного применения препарата Трулисити® без помощи специально обученного ее использованию лица

Хранить шприц-ручку в местах, недоступных для детей.

Где найти дополнительную информацию. Если у пациента возникнут вопросы или проблемы при использовании шприц-ручки для однократного применения препарата ТРУЛИСИТИ®, необходимо связаться с представительством АО «Эли Лилли Восток С.А.» по телефону +7 (495) 258-50-01 или с лечащим врачом.

Передозировка

Симптомы: нарушения со стороны ЖКТ и гипогликемия (по данным клинических исследований).
Лечение: симптоматическая терапия в соответствии с клиническими признаками и симптомами.

Особые указания

Дулаглутид противопоказан к применению у пациентов с сахарным диабетом типа 1 или для лечения диабетического кетоацидоза.
Дулаглутид не является заменой инсулина. Сообщалось о случаях развития диабетического кетоацидоза у инсулинзависимых пациентов после быстрой отмены или снижения дозы инсулина.
Обезвоживание. У пациентов, получавших терапию препаратом Трулисити®, особенно в ее начале, сообщалось о случаях обезвоживания, иногда приводящего к острой почечной недостаточности или ухудшению функции почек. Множество нежелательных явлений со стороны почек наблюдалось у пациентов, у которых ранее отмечались тошнота, рвота, диарея или обезвоживание. Следует информировать пациентов, получающих терапию препаратом Трулисити®, о возможном риске обезвоживания, особенно в связи с НР со стороны ЖКТ, и принять меры предосторожности во избежание гиповолемии. Применение дулаглутида у пациентов с тяжелыми заболеваниями ЖКТ, включая тяжелый парез желудка, не изучалось, поэтому препарат противопоказан у данной когорты пациентов.
Острый панкреатит. Применение агонистов рецепторов ГПП-1 связано с риском развития острого панкреатита. В клинических исследованиях отмечались случаи острого панкреатита, связанные с терапией дулаглутидом.
Пациентов следует информировать о характерных симптомах острого панкреатита, включая постоянные сильные боли в области живота. При подозрении на панкреатит терапию дулаглутидом следует прекратить. При подтверждении диагноза панкреатита дулаглутид следует отменить без возобновления терапии. В отсутствие других признаков и характерных симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы само по себе не является прогностическим фактором для острого панкреатита.
При наличии панкреатита в анамнезе пациента, следует рассмотреть терапию другими гипогликемическими препаратами.
Гипогликемия. У пациентов, получающих дулаглутид одновременно с производными сульфонилмочевины или инсулином, может быть повышен риск развития гипогликемии.
Риск развития гипогликемии можно снизить за счет уменьшения дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.
ХСН. Опыт применения дулаглутида у пациентов с ХСН ограничен. Дулаглутид у пациентов с ХСН I или II функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA) следует применять с осторожностью.
Острая почечная недостаточность. В ходе пострегистрационного опыта применения агонистов рецепторов ГПП-1, включая дулаглутид, сообщалось о случаях развития острой почечной недостаточности и усугубления хронической почечной недостаточности, которые требовали проведения гемодиализа. Некоторые из этих явлений были зарегистрированы у пациентов без диагностированной болезни почек. Большинство из зарегистрированных явлений наблюдались у пациентов, испытывающих тошноту, рвоту, диарею или обезвоживание. Поскольку данные реакции могут ухудшить функцию почек, следует с осторожностью назначать терапию и повышать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью. Следует контролировать функцию почек у пациентов с почечной недостаточностью, сообщающих о тяжелых НР со стороны ЖКТ.
Макрососудистые осложнения. Отсутствуют данные клинических исследований, подтверждающих уменьшение риска развития макрососудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом типа 2 при применении препарата Трулисити®.
Риск развития медуллярного рака щитовидной железы. Пациенты должны быть проинформированы в отношении потенциального риска развития медуллярного рака щитовидной железы при применении дулаглутида и клинических симптомов опухоли щитовидной железы (увеличение объема тканей или появление узлов в области шеи, одышка, постоянная хрипота).
Содержание натрия. Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу 1,5 мг, т.е. практически не содержит натрия.
Фертильность. Данные о влиянии дулаглутида на фертильность у человека отсутствуют. У крыс не наблюдалось прямого влияния на спаривание или фертильность после применения дулаглутида.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Дулаглутид оказывает минимальное влияние или не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При применении дулаглутида в сочетании с производным сульфонилмочевины или инсулином рекомендуется соблюдать осторожность во избежание развития гипогликемии при управлении транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Раствор для подкожного введения, 0,75 мг/0,5 мл или 1,5 мг/0,5 мл. По 0,5 мл препарата в шприце вместимостью 1 мл из нейтрального стекла типа I с небольшим ободком, укупоренном с одной стороны резиновым плунжером, а с другой стороны снабженном иглой для инъекций 29 G с защитным колпачком для инъекционных игл. Шприц встраивают в шприц-ручку. По 4 шприц-ручки вместе с инструкцией по применению препарата, руководством по использованию шприц-ручки помещают в пачку картонную.

Производитель

Производство готовой лекарственной формы и первичная упаковка.
Эли Лилли энд Компани, США.
Корпоративный центр Лилли, Индианаполис, Индиана 46285, США.

Вторичная/потребительская упаковка и выпускающий контроль качества.
Эли Лилли энд Компани, США
Корпоративный центр Лилли, Индианаполис, Индиана 46285, США или
Эли Лилли Италия С.П.А., Италия.
Виа Грамсци, 731-733, 50019 — Сесто-Фьорентино (Флоренция), Италия
или ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», Россия, 450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, 28.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Эли Лилли Восток С.А., Швейцария.
16, шоссе де Коквелико, 1214, Вернье-Женева, Швейцария.

Организация, принимающая претензии от потребителей

Представительство АО «Эли Лилли Восток С.А.»
123112, Москва, Пресненская наб., 10.
Тел.: (495) 258-50-01; факс: (495) 258-50-05.

Комментарий

Держателем регистрационного удостоверения препарата Трулисити® на территории Российской Федерации является «Эли Лилли Восток С.А. (Швейцария).

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре 2–8°C (не замораживать) Не применять препарат, если он был заморожен. Приобретенный в аптеке препарат допускается хранить при температуре не выше 30 °C в течение 14 дней.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года

Наименование держателя или владельца регистрационного удостоверения лекарственного препарата 

Эли Лилли Восток С.А., Швейцария
Производитель (готовой ЛФ) Эли Лилли энд Компани Lilly Corporate Center, Indianapolis, Indiana 46285, USA США